丁基膠塞|藥用膠塞|丁基膠塞應用-關(guān)于丁基膠塞在粉針劑使用中的應用討論-滄州?？邓幱冒b

        天然橡膠瓶塞由于其成分復雜，存在異性蛋白易致敏等情況，給用藥安全留下了嚴重的隱患，根據國家食品藥品監督管理局淘汰天然膠塞的有關(guān)規定，藥用丁基橡膠塞因氣密性好、耐熱性好、耐酸堿性好、內在潔凈度高等特點(diǎn)，開(kāi)始走上歷史舞臺。在藥用丁基橡膠塞家族中，目前以鹵化丁基膠塞（以下簡(jiǎn)稱(chēng)丁基膠塞）為主。
　　
　　依據無(wú)菌制劑生產(chǎn)工藝要求，在丁基膠塞進(jìn)入加塞工序前，需進(jìn)行清洗、滅菌、干燥等，檢測干燥失重后才能投入使用。本文將根據丁基膠塞在本公司頭孢類(lèi)粉針劑藥品生產(chǎn)和銷(xiāo)售中所存在一些問(wèn)題，對其作一探討，以期人們對此給予更多的關(guān)注。
　　
　　1膠塞上機率問(wèn)題
　　
　　在粉針劑生產(chǎn)的自動(dòng)分裝加塞過(guò)程中，常會(huì )發(fā)生跳塞、加塞不到位等現象，其會(huì )影響藥品的生產(chǎn)效率，現對造成上述現象的原因做一些分析：
　　
　?。?）膠塞和瓶子尺寸配合問(wèn)題：瓶子為B型瓶，膠塞的塞頸直徑、冠高、總高的尺寸應與瓶子的尺寸相配合。這就需要進(jìn)藥包材時(shí)對瓶子與膠塞進(jìn)行尺寸上的檢查，若發(fā)現配合尺寸上公差超標，就應做退貨與停止使用處理。
　　
　?。?）設備運行狀態(tài)：應將設備調試至最佳運行狀態(tài)，提高膠塞上機成功率。此點(diǎn)涉及面較廣，對分裝機壓塞部分而言，主要有落塞定位對中心性，壓塞位等調試等。
　　
　　對應用硅化工藝而言，其還涉及硅化程度確定問(wèn)題：膠塞硅化是為了在膠塞表面涂上一層硅油膜，以便膠塞的壓塞，防止藥品與其在存貯過(guò)程中發(fā)粘，同時(shí)在運輸搬運過(guò)程中減少藥品與其表面的摩擦，避免因摩擦造成膠屑微粒。不硅化壓膠塞困難，走機不順暢；而硅化過(guò)大，則易發(fā)生壓蓋反彈、跳塞、走機落塞等現象，故制藥企業(yè)應根據自身設備的需要，選擇不同硅化要求。
　　
　　2相容性問(wèn)題
　　
　　膠塞作為直接接觸藥品的包裝材料，與藥物之間是否發(fā)生吸附或遷移，將對藥品的質(zhì)量產(chǎn)生影響。膠塞的制造還必須加入多種化學(xué)助劑，且需要經(jīng)過(guò)硫化過(guò)程，因而膠塞本體內殘存的各種成分及硫化生成物在膠塞的貯存過(guò)程中，特別是高溫滅菌后（通常為121℃，30min）會(huì )遷移到膠塞表面或被抽提，從而影響或者污染藥物，膠塞與藥物的相容性很大程度上取決于這些遷移物或抽提物。
　　
　　對于注射用頭孢曲松鈉的澄清度超標問(wèn)題，業(yè)界認為是因為膠塞與藥物之間的相容性存在一定問(wèn)題。為此國家食品藥品監督管理局委托中檢所制定了注射用頭孢曲松鈉與丁基膠塞相容性加速實(shí)驗方法。其法為：于60℃恒溫箱內，倒置放置5天，考察藥品溶液的澄清度。用于篩選膠塞。隨后，SFDA食藥監辦【2009】110號文要求每批頭孢類(lèi)注射劑出廠(chǎng)前依照相容性加速實(shí)驗方法進(jìn)行檢驗，合格后出廠(chǎng)。為控制源頭，排除影響原料本身質(zhì)量的因素，保證產(chǎn)品的質(zhì)量穩定，我們對頭孢類(lèi)原料也按照膠塞相容性方案進(jìn)行實(shí)驗，合格后再投入使用。
　　
　　一些市場(chǎng)反饋中反映注射用頭孢唑林鈉澄清度也存在超標情況，但原因尚無(wú)定論。我們也對此進(jìn)行了相容性加速實(shí)驗，以哈藥的頭孢唑林鈉原料制備粉針劑，對使用同一膠塞廠(chǎng)家、同一膠塞批號的原料、批號不同的各3批產(chǎn)品進(jìn)行相容性加速實(shí)驗，結果如表1所示。由表1可見(jiàn)：膠塞對注射用頭孢唑林鈉溶液的澄清度有一定的影響。尤以倒置放置時(shí)，藥粉與丁基膠塞接觸的程度大，因而所受到的影響也較大解決膠塞與藥物相容性問(wèn)題，可以從以下幾方面考慮：
　　
　?。?）提高膠塞配方純凈度，減少配方組分，減少可遷移物和可抽提物。
　　
　?。?）選擇優(yōu)異硫化條件，減少硫化殘余單體。
　　
　?。?）選擇合適的覆膜膠塞。但覆膜膠塞所用覆膜材不同、制造工藝各異，國家也沒(méi)有統一的包材標準，目前膠塞企業(yè)根據自定標準加以控制，但在使用中發(fā)現有脫膜的現象，質(zhì)量標準有待進(jìn)一步完善。
　　
　　3穿刺落屑的問(wèn)題
　　
　　注射用無(wú)菌粉末用鹵化丁基橡膠塞標準（YBB00052005）中規定穿刺落屑≤5粒/10只（注射針外徑0.8mm），允許有少量落屑。
　　
　　穿刺落屑也是控制丁基膠塞質(zhì)量的主要指標之一。影響穿刺落屑的因素主要與穿刺針頭、穿刺速率、穿刺部位膠塞厚度、膠塞材質(zhì)等密切相關(guān)。要減少穿刺落屑，可選擇合適的質(zhì)量較好的注射針頭，可以選用側孔針，減少針刺部位膠塞的厚度。
　　
　　4結語(yǔ)
　　
　　膠塞的質(zhì)量直接影響著(zhù)藥品的質(zhì)量，制藥企業(yè)應加強對膠塞生產(chǎn)廠(chǎng)家的供應商審計，增進(jìn)與膠塞廠(chǎng)家的信息交流，加強膠塞與藥品相容性試驗與穩定性試驗，篩選合適的膠塞，跟蹤產(chǎn)品市場(chǎng)銷(xiāo)售和用戶(hù)使用中存在的問(wèn)題。同時(shí)，丁基膠塞廠(chǎng)家應嚴格控制原材料的質(zhì)量，改進(jìn)膠塞配方和工藝，在丁基膠塞和制藥企業(yè)的協(xié)同合作下，解決膠塞對藥品帶來(lái)的不良影響，提高藥品質(zhì)量，保障用藥安全。